Avaliação do potencial profilático e terapêutico da piperina na hepatotoxicidade induzida pelo paracetamol.

Abstract

A metabolização de xenobióticos pelo fígado pode levar a intoxicação e hepatotoxicidade. O paracetamol (APAP) é um dos analgésicos e antipiréticos mais utilizados, porém devido ao acesso fácil e a falta de conhecimento da população sobre seus efeitos nocivos o número de intoxicações por este fármaco tem aumentado progressivamente. A piperina, um composto natural extraído da

pimenta preta, tem sido relatado na literatura pelo seu potencial hepatoprotetor, antioxidante, anti- inflamatório e imunomodulatório. Assim, o objetivo deste projeto foi avaliar a progressão

temporal da intoxicação hepática causada pela overdose de paracetamol bem como o potencial profilático e terapêutico da piperina na redução da hepatotoxicidade em camundongos C57BL/6. Para tal, utilizamos 98 animais, sendo que todos os procedimentos experimentais foram aprovados pelo Comitê de Ética no Uso de Animais (CEUA-UFOP). Nos três delineamentos utilizados neste projeto (temporal, profilático e terapêutico), a hepatotoxicidade foi induzida pela administração do paracetamol na dose de 500mg/kg por gavagem orogástrica. No delineamento temporal, distribuímos os grupos em: controle, APAP 3H e APAP 12H, sendo os animais eutanasiados 3 ou 12 horas após a overdose de paracetamol. Nossos resultados mostram que 3 horas após a overdose foi observado aumento de creatinina e do biomarcador de peroxidação lipídica (TBARS). Já no período de 12H foi observado um aumento nos marcadores de lesão hepática e dano oxidativo, além do aumento de citocinas inflamatórias séricas e ativação da expressão genica dos componentes do inflamassoma, sugerindo o agravamento da hepatotoxicidade ao longo do tempo. No delineamento profilático com a piperina, avaliamos o potencial do fitoterápico na prevenção das alterações hepáticas induzidas pela exposição à xenobiótico, neste caso o paracetamol. Os grupos foram distribuídos em: grupo controle, APAP, P20 + APAP e P40 + APAP. Os animais receberam piperina por 8 dias consecutivos nas doses de 20 mg/kg ou 40 mg/kg, sendo o APAP administrado 12 horas após a última dose de piperina. Os animais foram eutanasiados 03 horas após a administração do APAP. Os resultados mostraram que a prevenção com ambas as doses da piperina reduziu a atividade de ALT, o índice de necrose e os biomarcadores de dano oxidativo, além de modular positivamente a expressão gênica dos componentes da via do inflamassomo e da isoenzima CYP2E1. No delineamento terapêutico com a piperina, os grupos foram distribuídos em: controle, APAP, APAP + P20, APAP + P40, APAP + NAC, APAP + P20 + NAC, APAP + P40 + NAC. Neste delineamento, após 2 horas à overdose de APAP foram realizados os

tratamentos com a piperina nas doses de 20 ou 40 mg/Kg em associação ou não com a N- acetilcisteína (NAC) na dose de 300 mg/kg. Todos os tratamentos foram realizados por gavagem

orogástrica. Os animais foram eutanasiados 12 horas após a administração do APAP. Os resultados mostraram que a associação da NAC com ambas as doses de piperina diminuiu a atividade de AST e da MMP-9, além da redução dos níveis de ureia, proteína carbonilada, TBARS, TNF e IL-6. Também foi observado redução na área de necrose hepática e aumento na regeneração dos hepatócitos. Em relação à expressão gênica, a associação da NAC com ambas as doses de piperina reduziu os níveis de mRNA de IL-1β, IL-18 e CASP-1 e a associação com a maior dose de piperina reduziu os níveis de mRNA de NLRP3. Além disso, a associação da NAC com a menor dose de piperina reduziu a atividade de ALT e aumentou os grupamentos sulfidrilas. Assim, podemos concluir que a piperina isolada ou em associação com a NAC tem se mostrado uma possível aliada tanto na prevenção quanto no tratamento da hepatotoxicidade causada pelo paracetamol.