Avaliação da participação de processos redox na síndrome de Cockayne.

Abstract

O reparo por Excisão de Nucleotídeos (NER) é um importante mecanismo que auxilia na manutenção da integridade do genoma, sendo responsável pelo reparo de lesões que causam distorções na fita dupla do DNA. Mutações em algumas proteínas que participam da via NER estão associadas ao desenvolvimento de doenças severas, como a Síndrome de Cockayne (CS), cujo os principais sintomas são neurodegeneração e envelhecimento precoce. Sabe-se que os processos redox estão relacionados ao desenvolvimento de doenças neurodegenerativas como Alzheimer e Parkinson, pela sua capacidade de reagir com biomoléculas, principalmente o DNA. Evidências na literatura mostram que processos redox também sejam um dos fatores que possam contribuir para a progressão da Síndrome de Cockayne (CS). O objetivo desse trabalho foi avaliar a participação dos processos redox em CS. Inicialmente, realizamos uma extensa análise dos trabalhos já publicados na literatura com descrições de mutações para a síndrome, a fim de identificarmos uma possível relação entre tais mutações, funcionalidade das proteínas e o fenótipo dos pacientes. Em seguida, a sensibilidade à indução de processos redox foi avaliado em modelos celulares mutados nas proteínas CSA e CSB, após tratamento com BSO e peróxido de hidrogênio. Também, analisamos o perfil redox do cérebro e fígado de camundongos envelhecidos por 1,5, 12 e 24 meses deficientes e proficientes na proteína CSA, por meio da quantificação de proteínas carboniladas, grupos tióis e atividade da enzima Glutationa Peroxidase. Nossos dados apontam a inexistência de relação clara entre mutações e fenótipos manifestados pelos pacientes. Além disso, mostram que as células mutadas em CSA e CSB apresentam sensibilidade diferencial entre si e entre o grupo controle, indicando que mutações diferentes no mesmo gene conferem respostas específicas frente a uma situação de indução de processos redox. Em relação aos experimentos com tecidos dos animais, detectamos redução da concentração de proteínas carboniladas no cérebro de camundongos CSA com o envelhecimento. De maneira geral, os dados indicam uma não relação entre mutação e sintomas manifestados pelos pacientes, assim como nos resultados dos in vitro. Ressaltamos também a necessidade do desenvolvimento de modelos animais e celulares que melhor representem o fenótipo da doença e possibilitem o seu estudo de maneira mais precisa, para que os mecanismos de indução e progressão de CS sejam completamente elucidados.